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三、以多器官再生研究的结果为基础探讨再生医学与疗法的前景

编辑:徐荣祥 出版社:中国科学技术出版社 发行日期:2009年7月
     尽管科技前进的脚步从未停止过,没有谁能成功利用人体细胞培育成功功能性组织和器官,而大家的胚胎学及对体内原位成体干细胞研究却是一个例外。大概10年前,美国研究人员力图用各种方法和电子技术建立一个全新的生命科学体系,却只留下一个人类基因组的美好蓝图。然而,缺乏对细胞的足够认识,仅仅关注细胞内的生命物质是没有意义的,因为基因是在细胞功能的协同作用下发挥作用。当然,基因研究在生命科学中是极为重要的,但脱离生物化学和细胞学研究是不会有结果的。作为生命科学研究的重要方法,基因技术不足以解决任何健康问题或治疗疾病,除非结合以控制细胞(生命的最小单位)功能为主的细胞学。
     除了基因组学,干细胞研究与应用是生命科学的又一热门话题。据报道,世界上最先进的干细胞研究是体外分离和培育干细胞,形成预期组织,然后移植入病人体内(如上皮组织、软骨组织)的设想。然而,如何使干细胞在体外维持连续增值的问题无法解决。众所周知,体外的环境与体内原位的生理要求不可能完全匹配。组织细胞间不适当的信息传递和非最佳的调控引起不适当生理连接与构建。这一不足在组织与器官的整体生理功能上表现得尤为显著。大家主要研究体内原位的干细胞,发现损伤的组织与器官在成体细胞能够转为干细胞的条件下可以自我修复,此干细胞应具有生成组织与器官潜能。目前,大家在治疗深度烧伤时,通过原位培养皮肤干细胞实现了组织生理修复和功能器官的再生。以下是大家的研究现状和成果的简述。
     1. 胃肠粘膜再生
     2001年12月7日,《科学》杂志上发表的一篇文章,在细胞与组织研究领域引起巨大反响。编辑取胚胎鼠的小肠组织,用特殊染色法鉴别细胞类型。组织切片取自17天的鼠胚胎,发现肠上皮来自4种主细胞。研究中详细描述了肠粘膜绒毛(intestinal mucosa villas)是由多种类型的细胞组成。
     把他们的研究与大家细胞克隆小肠绒毛的结果做了比较。使用一种组织培养复合物(GIC)体外培养小鼠胚胎胃肠壁组织,GIC能促进干细胞增值。结果显示,培养胃的组织时,GIC刺激胃壁粘膜下的细胞群集持续分裂,直至形成新组织。在培养肠组织时,GIC使肠壁粘膜邻近的细胞变成具增殖潜能的干细胞。他们最终分化为有吸取功能的刷状缘粘膜,或不断增殖的肠道内分泌细胞,最终形成新的肠组织。美国研究人员所做的肠组织切片与大家培养的肠组织切片完全一致。进一步分析,大家的成果在许多功能评价上是可信的。经过大家数月的培养,便可看到胃肠组织体外的克隆过程,此过程只有干细胞发育才能实现。
     这是生命科学界首次在体外培育组织器官。为确保成果的创新性,大家检索了世界上出版的该领域文献。检索得到国家科技部的协助,未发现任何类似报道。美国资讯网(www.stemcellresearchnews.com)于2001年12月23日头条刊登了大家的成果。
     这些结果表明大家成功地体外克隆了两种不同的器官——胃和肠。培养液里的GIC是细胞必需的营养物质与保护者,是目前认为唯一激活细胞增殖修复组织的成分。研究GIC促进胃肠道粘膜干细胞生长的作用在临床上具有巨大的价值。治疗胃病时,GIC能保护肠壁,修复溃疡组织。GIC能修复损伤的肠粘膜,保证肠粘膜细胞吸取养分。利用小鼠粘膜溃疡模型,大家发现用GIC治疗第三天,溃疡便无疤痕愈合,恢复所有功能。GIC被认为在治疗胃肠疾病方面远远优于手术。
     2. 神经再生
     取小白鼠坐骨神经,切为两段,置于两种不同培养液中体外培养。一种培养液含GIC。另一种为普通培养液,不含GIC。结果显示,含GIC培养液中的残余神经再生出新的神经。另一培养液中的神经则萎缩了。证明再生技术实现了缺损神经的生理性再生,促进了组织器官从细胞学到组织学的再生。
     3. 肾再生
     肾衰在医学上是非常严重的疾病。由于肾小球、肾小管器官的病理变化,使其丧失了滤过和重吸取的功能,大量病人需透析治疗。大家的再生技术给肾小球、肾小管的再生带来了希翼。取肾皮层细培养成为干细胞。通过干细胞的克隆和构建生成肾小球、肾小管。当为功能衰竭的肾注入再生物质时,原位再生和体外再生的结果是一样的。该方面的动物实验正在进行中。
     4. 骨髓再生
     自骨髓中取祖细胞,置于特定的再生物质中体外培养,形成新骨髓。骨髓移植被公认为是促进骨髓祖细胞形成,治疗集落生长因子的最佳方法。大家在研究中激活了祖细胞的再生潜能。一个祖细胞能够生成含有各种造血干细胞的骨髓。一旦在体内和原位实现了人类骨髓组织的再生,各种血液疾病就可能得到治疗。
     5. 胰腺再生
     从组织学和细胞学上讲,胰腺功能如下:食物(如糖、淀粉)刺激肠粘膜,肠粘膜给腺泡细胞发出信号释放胰淀粉酶。胰淀粉酶进入肠后,淀粉变为葡萄糖后被吸取。同时,腺泡细胞也通知胰岛细胞释放胰岛素,使葡萄糖进入血液后变为能量。这些过程都受神经内分泌的调控。胰腺中两种细胞共存,互相依赖,分别有自己的分泌方式。
     糖尿病是胰腺的腺泡细胞和胰岛细胞的生长和功能紊乱结果。紊乱可能引起腺泡细胞过度增生(II型糖尿病)或胰岛细胞萎缩(I型糖尿病)。以前并无有效的疗法治疗糖尿病。从组织和细胞调控方面讲,有必要了解腺泡细胞如何生长、与胰岛细胞共存。一些研究人员仅仅从胚胎胰腺中分离出胰岛细胞,体外培养,这破坏了胰腺的整体性。 另一方面,中医讲究平衡之道,认为强身固本对治疗同样重要。
     实验中,大家发现胰腺细胞在仅有普通线粒体苹果酶(MEM)的培养基中,8天后死亡。相反,在MEM培养基中加入生命物质,腺泡细胞和胰岛细胞共存了65天,和谐地增殖。80天时,腺泡细胞和胰岛细胞紧密连接,直至第92天形成新的胰腺。对新生的胰腺进行功能检查发现,对照组组织坏死前,胰淀粉酶水平与实验组显著不同,比正常的高数倍;实验组里却显示正常。同时,对照组pH值显著高于正常值,实验组则正常。胰岛素检测结果显示,实验组中的新生成熟的胰腺可释放大量胰岛素,而对照组的胰岛组织死亡,无法释放胰岛素。这些结果表明,已在体外成功培养了正常胰腺组织。一两年内,这些成果将会用于医疗,糖尿病患者将受益诸多。
     6. 皮肤再生
     皮肤是人体最大器官。通常观察到的皮肤再生是指表皮再生。只要基底细胞存在,表皮再生就可实现。事实上,皮肤再生并非简单的细胞再生,而是多重细胞组织的生理粘附、组合与再生,形成功能性全层皮肤。全层皮肤包括,三种胚层、皮下组织生理连接和机体共存的结合。因此,将皮肤再生定义为任何单独组织或细胞的再生是不恰当的。一次在新加坡举行的国际干细胞会议上,法国科学家声称自己是皮肤之父,宣称完成了体外皮肤再生。当时我问法国科学家,其再生的皮肤是否包括表皮、真皮及附属器,其真皮是否包括血管、淋巴、神经、皮脂腺、毛囊与汗腺。他们的脸红了。因此,他们培养出的皮肤上应加引号,因为他们培育的仅是表皮的几层组织。
     皮肤组织细胞来源于三个胚层:外胚层、中胚层和内胚层。皮肤再生指皮肤所有组织的再生,比如来源于内胚层的肌肉、来源于中胚层的结缔组织、来源于外胚层的上皮细胞。如今,大家是世界上唯一实现了皮肤再生的。本书中详细先容了这一技术在临床上广泛的应用。
     几十年来,世界上治疗烧伤主要采用外科治疗。然而,几乎所有外科医生都承认之所以采用植皮术,不是因为它是最佳疗法,而是因为它容易掌握。手术切除烧伤皮肤治疗创面,使得烧伤变为创伤。皮肤移植是用于治疗烧伤并发症的,而非治疗烧伤组织。作为多年的外科医生,我仍记得学生时代,医学院的老师说,如果皮肤再生可行,没有人愿意用手术治疗烧伤。教科书中写道,深二度烧伤靠上皮细胞的生长在结痂下面愈合,在结痂下面覆盖创伤,这的确就是外科治疗烧伤。因此,区分两种医疗概念很重要。
     早在1989年,在临床上获得成功的治疗烧伤的方法,是大家皮肤再生非常成熟的技术。人体有本能,在体内和原位启动干细胞,利用再生潜能治疗烧伤。可是,消毒剂和抗生素的应用使得烧伤创面无法形成必需的生理环境或条件,来启动和激活烧伤创面的干细胞,更不用说维持和促进干细胞增殖与分化,进而修复和克隆器官。
     20世纪80年代,我提出一个革命性治疗烧伤的概念,维持生理湿润状态,促进修复与再生。这一发明最终导致烧伤再生医学与疗法(湿润烧伤技术MEBT)的建立,发明了湿润烧伤膏(MEBO)局部用药维持烧伤创面生理湿润环境。MEBO应在MEBT技术引导下使用来取得疗效。多年临床实践证明,该疗法可治愈深二度烧伤,不留疤痕,还可治愈浅三度烧伤。大量临床上的成功鼓舞我进一步探索创伤修复的机理。8年的研究揭开了烧伤皮肤通过组织干细胞而再生的秘密。基于此发现,建立了烧伤皮肤再生医学,进而完成了体内和原位培养干细胞来实现皮肤生理性修复与再生。
     烧伤再生医学的主要内容是MEBT和MEBO,包含两个过程和八项技术。两个过程是指,液化和无损伤地排除坏死组织;在创伤存活组织的基底层上最大限度地实现皮肤组织再生。八项技术包括:启动和调控干细胞;体内和原位培养干细胞;液化和无损伤地排除坏死组织;采用利于皮肤再生的外源性组织培养基(MEBO);采用非灭菌方式生理性控制细菌和毒素感染;营造利于皮肤再生的生理湿润环境;隔离皮肤创面以利于再生,同时提供皮肤再生所需氧气和营养物质(见图1)

      烧伤再生疗法是目前唯一能在体内和原位培养干细胞来成功修复与克隆器官的技术。相信该技术能尽早揭开人类生命体延续之谜。继成功克隆人体最大器官皮肤后,其他器官的克隆过程将很快被证实。2002年5月28日,我公布了一项研究成果,人类组织器官再生复制图谱,并申请了专利。美国网站www.stemcellresearchnews.com对这一重大事件做了大篇幅报道。图谱客观地再现了细胞修复损伤组织,的确是分化和整合的过程。第一,机体受伤,存活细胞原位启动,形成成体干细胞。第二,成体干细胞被诱导并定向分化为各种组织的干细胞,将最终完成组织修复。第三,新生组织产生,再生的组织干细胞与新生组织连接。最后,各种新生组织组合成器官受损部分,形成新的功能组织器官,进而实现体内和原位靶组织器官的修复与再生(图2)。

      这一研究成果是人类生命科学的里程碑。它证实了以下假设:(1)损伤组织具有体内和原位修复潜能来恢复功能;(2)激活细胞在这一修复过程中发挥主要作用;(3)大家自身有能力在体内和原位启动干细胞,调控定向分化,修复组织和再生器官。
      人类组织与器官体内和原位再生、复制的图谱具有代表性,而不同的组织器官有各自的图谱,大家将于近期公布。图3显示的是烧伤的人类皮肤组织器官体内和原位利用干细胞再生和复制的组织学表达过程。

      烧伤再生医学与疗法代表着基础研究与临床体内和原位培养表皮干细胞修复烧伤创面的结果,这仅是大家科研成果的一小部分。修复和再生其他器官(包括胃、肠、骨髓、胰脏、肝、肾、心脏、神经)的成果将发表于烧伤再生与治疗的不同分册。再生医学在西方仅仅是个梦想,在中国却是临床事实。大家很高兴出版 《再生医学与疗法》 这本书,为世界上的医生和科学家提供基础常识,大家干细胞研究的先进性对他们是挑战,是激励。
      总之,大家提供的是再生医学最基本的概念;未来此领域的研究要求世界上更多的科学家与医生的共同努力。胚胎干细胞的研究是一个方法,但临床应用的意义不大,因为人类组织与器官是个整体。此书里成功的临床医疗结果是再生医学全部实践研究的基础。有价值的哲学必须结合具体的科学手段、研究方法、确立的科学思路、合理的分析与结论。这是大家建立系统学术体系的共同途径。大家相信,重大的再生研究成果终将是通过大家共同合作获得的。
     《烧伤再生医学与疗法》是世界上第一本英文版的系统先容“烧伤再生医学和治疗”的专著;是世界上第一本先容“原位再生医学理论和成功临床实践”的专著;是世界上第一本由中国人撰写的此领域的专著;是由世界著名生物医学出版社Karger出版社出版的第一本中国人撰写的专著。
四、KARGER对《烧伤再生医学及其疗法》著作出版的评语
      KARGER出版社是世界西方最大最著名的医学、生物学等生命科学领域出版社之一,西方的主要著名医学著作均由该出版社出版,历代该领域中诺贝尔奖获得者的第一本或主要著作大多由该出版社出版。该出版社对此书的评价为:“revolutionary and amazing”(革命性的和令人惊奇的)。
      下面是该出版社对《烧伤再生医学》著作的出版评语:
      "Regenerative Medicine" is an innovative concept representing a unique approach to the regeneration of functional tissues and organs. This book reveals the scientific principles behind this newly discovered practice while instructing the reader in the procedure of moist-exposed burns treatment(MEBT) and offering compelling examples of tissue and organ regeneration from ordinary cells incubated in potent nutrient baths.
        Dr.Xu-the inventor of MEBT and MEBO(moist-exposed burns ointment) gives an in-depth description of how healthy and pathological tissues behave in varied treatments environments, Further, he demonstrates that ordinary cells can differentiate into varied organ tissue and, for the first time, introduces MEBT including the use of MEBO to the western scientific community.
         This publication will add a new dimension to the discussions on stem cells, burns treatment, immunology and cell biology. Burns specialist will learn of the new gold standard in burns treatment, and cell biologists of the potential of ordinary cells.

       译文如下:
     “再生医学”是一个创新的概念,描述了功能性组织和器官再生的一种独特的方法。这本书揭示了这一新发现的医学实践背后的科学原理,同时,向读者先容烧伤湿润暴露疗法(MEBT)的程序和提供普通细胞在有效的营养物质内再生培植成组织和器官的有说服力的例证。
       MEBT和MEBO(湿润烧伤膏)的发明人徐荣祥医生对在各种治疗环境里的健康和病理组织的表现作了深刻描述。进而,他证明普通细胞能够分化成为各种器官的组织,同时他也第一次将MEBT以及MEBO的应用先容给西方的科学界。
      该出版物将对干细胞、烧伤治疗、免疫学和细胞生物学的研究开辟新的天地。烧伤专家们也将学习到关于烧伤治疗的具有权威性的新标准,而细胞生物学家们将了解到普通细胞的潜能。
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